历史上没有永存的时代，再强大的帝国也会在兴盛之后慢慢走向衰败。而在希腊衰落之时，当时的西方强国罗马兴起。他们趁古希腊内乱、相互征伐之际，一举领军入侵，攻占了古希腊诸邦。但强悍的罗马人虽然征服了古希腊，却反过来为被征服者的文化所征服。
亚历山大逝世后，经过一番残酷的争权夺利，大将安提柯在马其顿和古希腊建立起了安提柯王朝。然而，古希腊城邦不愿马其顿人凌驾于自己之上，于是分别成立了埃托利亚同盟和阿卡亚同盟。这两个同盟时而相互斗争，时而联合共抗马其顿，偶尔还会联合马其顿来扩张势力或镇压反对力量。到了公元前3世纪下半叶，古希腊的局面一片混乱，颓势日显。此时，西方强国罗马悄然崛起。
罗马人不动声色地向东进发，趁乱占领了地中海周边的城市。罗马入侵地中海损害了迦太基的利益，两国很快爆发了战争。大规模的战争有两次，史称"第一次布匿战争"和"第二次布匿战争"。
当时罗马正与迦太基在意大利半岛激战，因此仅派出少量兵力牵制马其顿。迦太基大将汉尼拔极力劝说腓力五世向意大利派兵，但是当时他却还是瞻前顾后，拿不定主意。 他知道罗马是非常强大的，就生怕万一迦太基战败，那么马其顿就是罗马下一个炮火口对准的对象了。再加上此时古希腊各城邦蠢蠢欲动，他忙于镇压，实在是分身乏术。于是，这个绝好的机会在腓力五世的优柔寡断中被断送了。 公元前211年，罗马人与埃托利亚同盟联合，约定埃托利亚同盟立即与腓力五世展开陆战，所获领土归同盟所有，罗马人负责提供海军支持。古希腊城邦开始了对马其顿的战争。
腓力五世非但没有将罗马驱赶出去，反而还把当时的古希腊给波及到了，使自己陷入了重围。后来为了强化马其顿对古希腊的控制，他始终不敢冒险撤出古希腊的兵力，也无暇腾出手对付罗马。公元前205年，马其顿和罗马缔结和约，大体上维持战前局势。
第一次马其顿战争，马其顿和罗马都没有拿到战争的结果，他们胜负未分。但是在战争结束之后，这种形式发生了改变，当时的罗马率先取得战争的胜果。在这场交锋中拿到了优势。在战争中，他们打败了迦太基，占据了地中海沿岸迦太基城市的掌控权，并且他们还拿到了当时的海面的权利，使得自己的国家更加的兴盛，在古希腊城邦内部的影响力也越来越大。
果然如腓力五世所料，好战的罗马将下一个目标对准了马其顿，而第一次马其顿战争充分给了它东扩的口实。亲眼目睹罗马的势力一天天壮大，腓力五世焦虑无比，他急需扩张势力范围，从而增加与罗马作战的资本。公元前205年，托勒密王朝的统治者托勒密四世逝世，当时顶替他接继王位的是他的幼子，王宫内的王公大臣相互倾轧。埃及的衰弱，引起了马其顿王国和塞琉古王国的觊觎。
面对虎视眈眈的马其顿和塞琉古，埃及人仓皇失措，于是派使者前往罗马寻求庇佑。罗马对埃及的请求欣然应允，并以埃及国王的监护人自居，警告腓力五世和安条克三世不得随意进犯埃及。两位国王对罗马的警告置若罔闻。接着，罗马便借口为埃及讨回公道，悍然发动了战争，即第二次马其顿战争。
罗马很快组建了一支军队，在执政官萨尔彼喜阿斯的率领下迅速渡海，前往雅典。萨尔彼喜阿斯派遣一支小分队从雅典出发，洗劫了马其顿人聚居的城市。腓力五世盛怒，立刻派兵进攻帮助罗马的雅典。
但是雅典久攻不下，他便疯狂地洗劫了附近的地区才返回。腓力五世此举引发了所有古希腊城邦的愤怒，除了阿卡亚同盟还处于观望之中，其他城邦纷纷站在罗马人这边，联合起来对抗马其顿。此后马其顿和罗马发生了几次小规模的战争，互有胜负。
争取到塞琉古的保持中立后，罗马执政官弗拉米尼乌斯率军入侵古希腊，打算对马其顿展开致命性的打击。他积极地向古希腊城邦派出使者，争取结盟。这一次，他争取到了阿卡亚同盟，古希腊城邦基本上已经全部加入了与罗马的联盟。马其顿的军队在这次战争中惨败，他们的国王被迫要开始求和。第二年，双方签订了和约，和约规定：腓力五世退居马其顿地区，放弃其他所有领地；承认古希腊各邦独立；向罗马支付巨额赔款；马其顿军队的人数不得超过5000人，未经罗马许可不得进行战争。
从此，往日强盛的马其顿沦为了一个弱小的国家，永远失去了对古希腊地区的影响力。而古希腊各邦虽名为独立，实际上是落入了罗马的控制当中。
公元前179年，腓力五世在抑郁中逝世，继位的是他的儿子佩修斯。佩修斯一边派人前往罗马表示善意以稳住罗马人，一边暗中召集军队，增强兵力。然而，罗马人通过间谍的刺探，还是知道了佩修斯的密谋。公元前171年，罗马向马其顿宣战，进军古希腊，这便是第三次马其顿战争。佩修斯希望得到伊利里亚和色雷斯的帮助，但是都被拒绝了，只好孤军奋战。
起初，罗马军数次受挫，因为作战地区多在山区，而罗马人不善于山区的机动作战，连续替换了3名将帅也无济于事。后来，罗马委任执政官埃米利乌斯为统帅。埃米利乌斯颇具军事头脑，他重整军队，并悍然越过高山峻岭，挺进古希腊。在埃米利乌斯的追击之下，佩修斯不断地后撤，最后率马其顿军3万余人在北部的皮德那安营扎寨。罗马军紧随而至。
同年6月22日傍晚，双方在此展开了皮德那会战。马其顿军率先的发起进攻，击溃罗马军前锋。罗马军占领并洗劫了马其顿，废除了安提柯王朝。罗马政府下令将马其顿划分为4个共和国，禁止各个共和国居民通婚和商贸往来，同时命令他们每年将一半赋税交给罗马。马其顿在名义上还挂有"共和国"的名号，实际上已经成为罗马的行省了。
罗马人的残酷压迫激起了马其顿人的激烈反抗。在色雷斯人和一些古希腊城邦的支持下，他坚决反抗罗马，但起义最终被罗马镇压。为了防止马其顿人再次起义，公元前146年，罗马干脆撕破了掩人耳目的薄纱，将马其顿归为罗马的一个行省。
正如当年不愿屈服于马其顿之下一样，古希腊人同样不情愿向罗马俯首称臣。罗马人为了严惩古希腊人，摧毁了起带头作用的科林斯，然后攻占了所有参与起义的城邦，拆毁他们的城墙，杀死起义首领，最终将古希腊也变成了罗马的行省。
唇亡齿寒，当马其顿王国覆灭时，塞琉古王国和埃及托勒密王朝也感觉到了危机。他们都曾与罗马作战，然而最终还是抵抗不了强悍的罗马人，分别于公元前64年和公元前31年落入了罗马人之手，成为罗马帝国庞大领土的一部分。至此，偌大的亚历山大帝国彻底宣告瓦解。
罗马人虽然在军事上征服了古希腊人，但是在文化和思想上反而被古希腊人同化。占领古希腊后，罗马人为古希腊的建筑、艺术、宗教、文学和哲学所震撼，以至于在当时罗马的上层社会，学习古希腊文化成为了一种风尚。罗马人如饥似渴地吸收古希腊文化的精华，逐渐转化为自身的一部分，从而在此基础上创造出了灿烂的罗马文明。
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